一方面，率先落地的 KRAS G12C 靶向药在中国市场迅速遭遇同质化竞争，价格降至每年 10 万至 15 万元，进入医保后的二线肺癌市场已沦为红海；另一方面，针对胰腺癌、结直肠癌等难治癌种的 KRAS G12D 与 Pan-RAS 广谱抑制剂，正在全球临床三期中不断刷新生存期数据。
一个核心矛盾随之显现：当初代单点抑制剂迅速触及商业化天花板，新一代分子胶与 ON/OFF 双态抑制剂能否真正打破耐药僵局，将肿瘤靶向治疗推向无差异覆盖的新阶段？
分子开关失控引发的肿瘤基石
RAS 并非单一基因，而是人类实体瘤中最核心的致癌驱动基因家族之一。在正常生理状态下，RAS 蛋白扮演着调控细胞生长与分化的“分子开关”角色。
它在两种构象之间循环切换：与 GDP 结合时处于“关闭”状态；与 GTP 结合时处于“开启”状态。
生长信号刺激时，鸟苷酸交换因子（GEF）促使 RAS 结合 GTP，激活下游 PI3K 与 MAPK 通路；随后，GTPase 激活蛋白（GAP）水解 GTP，使 RAS 重新回到关闭状态。
然而，一旦发生 G12、G13 或 Q61 等热点残基突变，RAS 蛋白内在的水解能力严重受损。失控的 RAS 蛋白被长期锁死在与 GTP 结合的“开启”状态。下游生存与增殖信号因此被持续放大，最终诱发肿瘤细胞的无休止扩张。
在全球范围内，RAS 基因突变覆盖了大约 20% 至 30% 的实体瘤患者。由于其蛋白表面极为平坦且缺乏天然深度结合口袋，传统小分子极难对其干预。
突变亚型与作用机制的双重分化
从基因表达形式和研发干预机制两个维度，RAS 赛道呈现出高度分化的竞争切面。
按突变亚型分类：
KRAS（占比约 75%）：绝对核心亚型。广泛分布于胰腺癌（突变率 80%-90%）、结直肠癌（30%-40%）及非小细胞肺癌（10%-25%）。细分突变包括 G12D（占 KRAS 突变 29%）、G12V（23%）、G12C（15%）、G13D（7%）与 G12R（5%）。
NRAS（占比约 17%）：主要高发于黑色素瘤、甲状腺癌及部分结直肠癌，目前缺乏专属单点药物。
HRAS（占比约 7%）：集中于头颈部肿瘤和膀胱癌，整体临床患者基数相对较小。
按药物作用机制与覆盖范围分类：
OFF 态抑制剂：主要捕获 GDP 结合的非活化构象，如初代 G12C 共价抑制剂。
ON 态 / 双态抑制剂：直接靶向 GTP 结合的活化状态或同时覆盖两种构象，代表为分子胶与三元复合物。
Pan-KRAS 抑制剂：仅针对 KRAS 家族内的多种突变亚型进行广谱覆盖，具备更高的选择性。
Pan-RAS 抑制剂：跨越 KRAS、NRAS 和 HRAS 边界，
